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 前  言 

近年来，免疫疗法被视为癌症治疗的重大突破，从CAR-T到免疫检查点抑制剂，一批新技术相继进入临床。然而，随着应用的深入，人们也看到了它们的局限——副作用频发、成本高昂、部分患者无效。

2024年，《Frontiers in Immunology》发表的综述文章指出，一种名为自然杀伤细胞（Natural Killer，NK细胞）的免疫细胞，正走向癌症治疗舞台中央。尤其是在CAR-NK细胞的临床研究中，不仅对多种肿瘤显示出较高杀伤效率，还表现出严重副作用发生率接近0的安全优势。

那么，NK细胞为何能做到高效杀瘤又低副作用？它与现有疗法相比，有哪些核心差异？这一新方向能否真正改变癌症患者的治疗格局？本文将基于权威文献，为你拆解答案。

 01  NK细胞——先天免疫的“快速反应部队”

NK细胞是一类源自骨髓造血干细胞的先天免疫淋巴细胞，在外周血淋巴细胞中占 5%–15%。与T细胞不同，NK细胞的杀伤作用不依赖抗原特异性识别，也不需要MHC分子配合，这意味着它们可以快速应对不同来源的肿瘤细胞。根据CD56分子表达水平，NK细胞可分为两类：

• CD56bright：主要分布在淋巴组织，分泌大量细胞因子（如IFN-γ、TNF-α），调节免疫反应，但直接杀伤能力较弱。

• CD56dim：占循环NK细胞的90%，穿孔素和颗粒酶含量高，能直接裂解肿瘤细胞，并通过CD16介导抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）。

《Frontiers in Immunology》指出，NK细胞的识别依赖激活受体（如NKG2D、NKp46）与抑制受体（如KIR、NKG2A）的动态平衡。当激活信号占优势时，NK细胞会立即发起攻击，即便肿瘤细胞通过下调MHC-I逃避免疫监视，NK细胞仍能发挥作用。

▲癌症患者死亡的近端原因说明

这种“非特异+快速反应”的机制，为其在癌症治疗中的应用奠定了理论基础。

 02  CAR-NK细胞——融合工程改造与天然优势 

CAR（嵌合抗原受体）技术最早应用于T细胞，催生了CAR-T疗法。但CAR-T在部分患者中引发严重的细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性，甚至出现治疗相关死亡。

▲NK细胞的分类和功能

CAR-NK细胞则融合了CAR技术与NK细胞的天然优势：

• 双重杀伤机制：既能依赖CAR识别特定抗原杀瘤，也能依靠自身激活受体执行CAR非依赖性杀伤。

• 抗原逃逸风险低：肿瘤即使丢失CAR识别抗原，NK细胞仍可通过天然受体识别并清除。

• 副作用显著降低：《Frontiers in Immunology》引用Frey等人研究指出，CAR-NK细胞不分泌IL-6，因此几乎不发生CRS，临床中严重副作用发生率接近于0。

• 供体来源灵活：可来自脐带血、外周血、诱导多能干细胞（iPSCs）或NK细胞系，易于标准化制备。

在一项针对晚期非小细胞肺癌的研究中，CAR-NK联合PD-1抑制剂使患者中位总生存期延长至18.5个月，比对照组提高约30%。这一安全性与有效性的平衡，是CAR-NK被认为可能改写治疗格局的核心原因。

 03  NK细胞在肿瘤微环境中的挑战与应对 

肿瘤微环境（TME）是限制NK细胞效能的主要障碍。多种免疫抑制细胞和因子会削弱NK细胞活性：

• 调节性T细胞（Treg）：通过TGF-β信号使NK细胞NKG2D受体表达下降约40%，直接削弱其杀伤力。

• 肿瘤相关巨噬细胞（TAM）：M2型巨噬细胞分泌IL-10、TGF-β，抑制NK细胞功能。

• 树突状细胞（DC）异常：部分肿瘤中DC功能低下，无法有效激活NK细胞。

针对这些问题，最新研究提出多种策略：

• 采用IL-15超变体增强NK细胞活性，同时减少Treg累积；

• 使用纳米颗粒递送激活因子，提高肿瘤局部NK细胞效能；

• 通过抗TGF-β抗体解除NK细胞“免疫刹车”。

这些手段正进入临床试验阶段，有望与CAR-NK或其他免疫疗法形成组合，提高晚期患者获益率。

 04  安全性数据与临床进展 

根据ClinicalTrials.gov登记的研究数据，近5年内CAR-NK相关临床试验数量快速增长，涵盖血液肿瘤（如急性髓系白血病、B细胞淋巴瘤）和实体瘤（如卵巢癌、胃癌、乳腺癌等）。

▲NK细胞的受体

安全性亮点：

• 多项I/II期临床中，严重CRS发生率接近0；

• 与CAR-T相比，住院时间缩短，免疫抑制相关并发症明显减少；

• 无移植物抗宿主病（GVHD）报告。

疗效信号：

• 部分血液肿瘤患者实现完全缓解；

• 实体瘤患者在联合免疫检查点抑制剂后，中位无进展生存期显著延长；

• 在晚期非小细胞肺癌研究中，中位总生存期18.5个月，比传统方案延长约5个月。

这些数据表明，CAR-NK不仅安全性更优，还在疗效上显示出跨癌种的潜力。

 05  安全与高效并存，NK细胞疗法加速落地 

从基础研究到临床试验，NK细胞疗法尤其是CAR-NK，正以高效杀伤和低副作用的特点，成为免疫治疗的重要新方向。与CAR-T相比，它在安全性上的优势尤为显著，为那些无法承受强烈免疫反应的患者提供了新选择。

然而，如何进一步提升NK细胞在肿瘤微环境中的持久性和功能，以及在不同癌种中的最佳组合策略，仍是未来研究的重点。

随着更多临床数据的积累和技术优化，NK细胞疗法有望在癌症治疗格局中占据一席之地，真正为患者带来更长、更高质量的生命。